超重和肥胖是2型糖尿病（T2DM）的主要风险因素，而T2DM又导致这类人群的致残率和病死率大大升高。因此，减少从糖尿病前期转化为T2DM的药物疗法具备巨大的潜在经济和社会影响。

替尔泊肽（Tirzepatide）是一种新型的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体双重激动剂，可同时激活GLP-1受体和GIP受体介导的信号通路。在一项Ⅲ期临床试验中，Tirzepatide显示出比司美格鲁肽（Semaglutide）更大的体重减轻幅度。

然而，在超重和肥胖人群中，Tirzepatide对T2DM发生率的影响，以及对已患有T2DM人群的主要不良心血管事件的影响尚不清楚。基于现况，研究者们利用一个大型国际电子健康记录数据库，确定并比较Tirzepatide和Semaglutide对以下两方面的影响：一是在肥胖人群中发生T2DM的情况；二是评估它们在已有T2DM人群中对微血管和大血管并发症、全因死亡率和自杀企图/念头的相对影响。该研究于2024年8月发表在《柳叶刀》上。

研究方法

研究者使用TriNetX网络进行了一项基于匿名电子病历的回顾性队列研究。该研究的数据于2024年6月5日采集，共分为两组人群：①既往无T2DM人群；②有T2DM人群。所有受试者均接受12个月的随访。

图1 试验分析流程图

第一组的主要终点是T2DM的发病率，第二组的主要终点是全因死亡、脑卒中、急性冠状动脉综合征和心力衰竭。第一组的次要终点是糖化血红蛋白和体重的变化，第二组的次要终点是微血管和大血管并发症的发病率、自杀念头或企图以及全因死亡率。研究者对潜在混杂因素（基线人口统计学、社会经济状况、糖化血红蛋白、体重、相关共病和抗肥胖、降糖和心脏保护药物）进行了倾向评分匹配（1:1）。

表1 倾向评分匹配后的受试者基线人口统计学特征

图2 1a和2a队列的倾向评分密度曲线

研究结果

不伴有T2DM的受试者共有13 846人，其中一半使用Tirzepatide，另一半使用Semaglutide。与Semaglutide相比，Tirzepatide与T2DM的发病风险降低（HR 0.73，95% CI 0.58~0.92，P<0.001）和更大的体重减轻（-7.7 kg，95% CI -6.8~-8.5，P<0.001）相关（-4.8 kg，95% CI -3.9~-5.6，P<0.001）。在已有T2DM的受试者（n=8446）中，与Semaglutide相比，Tirzepatide与较低的复合终点风险（HR 0.54，95% CI 0.38~0.76，P<0.001）、脑卒中（HR 0.45，95% CI 0.24~0.84，P=0.010）和全因死亡率（HR 0.33，95% CI 0.15~0.73，P=0.004）均相关。研究结果还表明，接受Tirzepatide或Semaglutide治疗的受试者在自杀企图或意念方面差距无统计学意义。

图3 Tirzepatide组和Semaglutide组之间无事件率的Kaplan-Meier评估

表2 倾向评分匹配后T2DM组的受试者基线人口统计学特征

图4 1b和2b队列的倾向评分密度曲线

研究结论

Tirzepatide与肥胖和T2DM患者发生T2DM和重大心血管事件的风险显著降低有关。以后还需要进行随机对照试验，以研究GLP-1/GIP受体双重激动剂类药物在高危人群中T2DM和心血管疾病初级预防方面的作用。

表3 T2DM队列的临床结果

图5 GLP-1RA和GIP RA的代谢靶点比较