近期，礼来公布了SURMOUNT-OSA III 期试验的主要结果，该结果显示，与安慰剂相比，替尔泊肽注射液（10mg 或 15mg）可以显著缓解患有阻塞性睡眠呼吸暂停或睡眠期间呼吸停止的超重或肥胖人群的症状。

肥胖、阻塞性睡眠呼吸暂停、糖尿病和脂肪肝病是当前世界范围内广泛存在的健康问题。

预测表明，到 2030 年，约有一半的美国人将达到肥胖标准。

肥胖常常伴随着阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)、2 型糖尿病(T2D)和与代谢功能障碍相关的脂肪肝病(MASLD)等合并症。

尽管 T2D 只影响约 10% 的美国人口，但据估计全球近 10 亿人受到 OSA 的影响。

同时，约 25% 的美国人患有非酒精性脂肪肝（NAFLD），最近被重命名为MASLD，其中约 20% 的NAFLD患者患有非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。

// 肥胖与睡眠呼吸暂停综合征（OSA）

流行病学研究表明，睡眠障碍通常与肥胖的发生有关。这一发现可以通过生理学研究来解释。研究表明，睡眠剥夺会抑制瘦素的分泌，并增加生长素释放肽的水平，这两种变化预计会刺激食欲并促进肥胖。因此，不足为奇的是，睡眠不足也与糖尿病的发生以及胰岛素调节标志物的恶化有关。

睡眠呼吸暂停综合征（OSA）本身已被确定为多种代谢和心血管疾病状态的独立危险因素，包括高血压、胰岛素抵抗、脂肪肝疾病、动脉粥样硬化和血脂异常。虽然 OSA 治疗对血糖控制的具体影响尚不明确，但治疗睡眠呼吸暂停已被证实可以改善血压。

// 2 型糖尿病与 MASLD 

临床研究明确指出了2型糖尿病（T2D）和脂肪肝疾病（MASLD）之间的密切关联。一项对中年患者进行的全国调查发现，T2D患者中超重和肥胖患者的脂肪肝发生率明显高于非 T2D 患者。此外， T2D 使中高度纤维化的风险比例显著增加了两倍，这表明 T2D 可能是MASLD纤维化发展的预测因素。

// 治疗方案

减肥手术

有明确证据表明，减肥手术可实现有意义的 T2D 缓解率。两项荟萃分析回顾了手术对血糖控制超过 2-5 年的长期影响。研究发现，减肥手术可能会实现持续的体重减轻、糖化血红蛋白降低、整体血糖降低，并且在许多情况下还可以缓解糖尿病。

接受减肥手术的患者中 OSA 患者的患病率也不应被低估；一些筛查研究估计，多达 72% 的减肥手术人群患有 OSA。正如这些手术中所见，显著且可持续的体重减轻确实取得了显著的改善，在某些情况下，甚至 OSA 得到了缓解。

GLP-1/GIP 药物

肠促胰岛素是一种肽类激素，通过肠道和脑干在饮食消耗时释放。其主要作用是降低血糖水平并增加饱腹感。目前，用于治疗代谢综合征的药物疗法主要利用类似于主要肠促胰岛素激素的物质，包括胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)。

GLP-1 以葡萄糖依赖性方式刺激胰腺 β 细胞释放胰岛素，并减少胰腺 α 细胞的胰高血糖素分泌。此外，GLP-1 还通过直接抑制食欲中枢和减慢胃排空的方式发挥胰外作用，从而增加饱腹感并减少进食行为。

GIP 是由十二指肠和空肠中的K细胞分泌的一个由 4 个氨基酸组成的短肽激素。这种短肽激素受到肠道内高浓度葡萄糖的刺激，从而诱导胰岛素的释放。

基于这些特性，GLP-1 和 GIP 受体激动剂已经被广泛研究用于治疗肥胖和 T2D。

目前，FDA 已批准的用于治疗 T2D 和肥胖症的 GLP-1 类药物包括利拉鲁肽、司美格鲁肽和替尔泊肽。

替尔泊肽是一种 GIP/GLP-1 双重激动剂，相比之前的药物，体而不同在体重减轻和血糖控制方面显示出显著效果。

SURMOUNT-1试验是一个持续 72 周的 III 期临床试验，研究了替尔泊肽与安慰剂在减肥方面的效果。

研究发现，在 20 周后，接受替尔泊肽治疗的患者明显减轻体重，减轻程度超过了利拉鲁肽和司美格鲁肽的平均安慰剂调整体重减轻，但安全性相似。

与安慰剂相比，替尔泊肽的体重减轻还伴随着其他心脏代谢益处，包括血压、腰围、空腹血糖、空腹胆固醇水平和天冬氨酸转氨酶水平的降低。

此外，SURPASS-3 MRI 研究是另一个 III期临床试验，重点研究替尔泊肽对肝脏变化的影响。研究结果显示，在 52 周的治疗中，相较于接受德谷胰岛素治疗的 T2D 患者，接受 10mg 或 15mg 替尔泊肽治疗的患者的肝脏脂肪含量、内脏脂肪组织体积和腹部皮下脂肪组织明显减少。

SURMOUNT-OSA III期临床试验表明，替尔泊肽使睡眠呼吸暂停的严重程度降低了近三分之二。

三重 G 药物

目前正在研发的一类药物被称为三重 G 受体激动剂或三激动剂。它们通过作用于三种受体发挥作用，其中包括胰高血糖素（GIP）。胰高血糖素是一种由胰腺 α 细胞产生的 29 个氨基酸肽激素。

胰高血糖素以其通过肝脏的高血糖作用而闻名，并与 GIP 和 GLP-1 一起在反馈回路中发挥作用，以维持葡萄糖稳态。

此外，胰高血糖素还是一种分解代谢肽，可增强脂肪分解和产热作用。一些生化研究表明，胰高血糖素还可以通过促进饱腹感在中枢神经系统中发挥作用。

通过对组合三肽类似物的微调，临床前研究表明，所得的三重 G 受体激动剂可以促进胰高血糖素的分解代谢作用，而不加剧高血糖。

Retatrutide 是一种这样的三重 G 受体激动剂，已显示出在肥胖、 2 型糖尿病和代谢相关脂肪肝疾病（MASLD）的治疗方面有希望的结果。

在 2023 年的 ADA 会议上公布了这三项研究的初步数据。Retatrutide 治疗肥胖症的 2 期试验在肥胖患者中检查了不同剂量的 Retatrutide 和剂量递增方案。

研究发现，在 48 周的过程中，所有接受两种最高剂量（8mg 和12mg）的参与者体重至少减轻了 5%，而接受 12mg 剂量的参与者的平均体重减轻了 24%。接受 12mg 剂量的患者平均腰围减少了 19.6cm。总体安全性与之前用于肥胖治疗的其他 GLP-1 药物相似，最常见的副作用是不良胃肠道事件。

该试验的一个子研究招募了患有肥胖症和 MASLD 的参与者，并利用 MRI 和肝损伤生物标志物来追踪肝脂变性的变化。

根据 ADA 的新闻稿，接受最高剂量 Retatrutide 治疗 48 周后，患有 MASLD 的患者的肝脏脂肪水平得到了正常化，这表明 MASLD 是可治疗和可逆转的。

尽管 Retatrutide 的 III 期试验预计将招募睡眠呼吸暂停（OSA）患者，但目前对三重 G 受体激动剂对 OSA 的具体影响的数据仍然有限。考虑到这些药物对减肥、血糖控制和脂肪肝的影响，有理由认为 OSA 患者可能仍然会从这些药物中获益。

参考资料：

Gu, C.; Bernstein, N.; Mittal, N.; Kurnool, S.; Schwartz, H.; Loomba, R.; Malhotra, A. Potential Therapeutic Targets in Obesity, Sleep Apnea, Diabetes, and Fatty Liver Disease. J. Clin. Med. 2024, 13, 2231. https://doi.org/10.3390/jcm13082231