Retatrutide瑞他鲁肽礼来：GLP-1R/GCGR/GIPR 三重激动剂降低肝脏脂肪含量86%
6月10日，礼来公司研发人员发表于《自然医学》杂志的一项随机临床2a期试验结果“Triple hormone receptor agonist retatrutide for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a randomized phase 2a trial”表明，处于临床开发阶段的GLP-1R相关的三重受体激动剂 Retatrutide（LY3437943）在治疗代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）方面展现出显著的疗效和良好的安全性。
代谢功能障碍相关脂肪肝病（ metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD)，也被称为非酒精性脂肪肝病（NAFLD），其全球患病率自1990年至2006年的25%急剧上升至2016年至2019年的38%。肥胖是导致MASLD负担增加的主要原因之一，至少有一半的MASLD患者同时患有肥胖。MASLD的进展形式称为非酒精性脂肪性肝炎（MASH），其特征是肝脏炎症、肝细胞损伤和纤维化，最终可能发展为肝硬化。
根据GPCR3D 先前报道，Retatrutide (LY3437943)是一款由礼来公司开发的靶向胰高血糖素受体 (GCGR)、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体 (GIPR) 和胰高血糖素样肽-1 受体 (GLP-1R) 的三重激动剂肽。Retatrutide 激活人源 GCGR、GIPR 和 GLP-1R，EC50 值分别为 5.79、0.0643 和 0.775 nM。
研究表面，GLP-1R（胰高血糖素样肽-1受体）、GIPR（葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽受体）和GCGR（胰高血糖素受体）是维持人体血糖平衡重要的“调节器”，为Ⅱ型糖尿病和肥胖症的重要治疗靶标。其中GLP-1R具有促进胰岛素分泌、降低血糖和减轻体重等作用，GIPR在高血糖时增加胰岛素分泌、在低血糖时则刺激胰高血糖素的释放，而GCGR可参与人体血糖及能量的调节。Retatrutide (LY3437943) 可用于肥胖、糖尿病和相关适应症 (如非酒精性脂肪肝炎NASH) 的研究。
2022年9月，礼来公司将围绕LY3437943展开的临床前研究结果撰文发表在《细胞-代谢》杂志，题为“LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: From discovery to clinical proof of concept”
LY3437943三重激动效果的体外及体内验证：
礼来公布的研究结果显示，LY3437943相比GLP-1R选择性的激动剂GLP-1 RA、GLP-1R和GCGR双重激动剂（Cotadutide 或05677）、GLP-1R和GIPR双重激动剂相比，显示更卓越的体重减轻效果。
LY3437943降低肥胖小鼠的空腹血糖和胰岛素，表明胰岛素敏感性的改善。
LY3437943在肥胖小鼠中显示出降低肝脏脂肪和减少肝脏损伤标志物的强大效果，可能是通过GCGR对肝脏的直接影响或由于减重而产生的间接影响的结合。
23年6月，《新英格兰医学杂志》同步在线发表了礼来公司关于Retatrutide (LY3437943) 的临床2期研究数据，题为“三重激素受体激动剂Retatrutide 治疗肥胖症的临床2期研究结果”
该研究中，338名肥胖患者每周接受皮下注射Retatrutide 或安慰剂治疗，对比24周和48周，各研究组的体重变化情况以及一系列代谢指标，例如糖化血红蛋白、甘油三脂水平等。
安全性方面，Retatrutide 最常见的不良事件是胃肠道。这些事件与剂量有关，大多是轻度到中度的，并在较低的起始剂量（2毫克对4毫克）下得到部分缓解。
疗效方面，治疗24周，Retatrutide组不同剂量情况下的体重变化为：安慰剂-2.1%；1毫克组-7.2%；4毫克组-12.9%；8毫克组-17.3%；12毫克组-17.5%。治疗48周，安慰剂-2.1%；1毫克组-8.7%，联合4毫克组-17.1%，联合8毫克组-22.8%，12毫克组-24.2%。
根据本次礼来公司公布的研发数据，与安慰剂组相比，所有剂量的Retatrutide在第48周时都能显著降低肝脏脂肪含量。特别是在8mg和12mg剂量组中，超过85%的参与者实现了肝脏脂肪含量的显著减少，定义为总肝脏脂肪含量小于5%。此外，Retatrutide治疗还与体重、腹围、内脏脂肪组织（VAT）和皮下脂肪组织（ASAT）的减少以及胰岛素敏感性和脂质代谢标志物的改善密切相关。
安全性方面，Retatrutide在MASLD患者中的安全性与在更广泛肥胖人群中观察到的安全性相似。大多数不良事件为轻度至中度的胃肠道事件，主要发生在剂量递增期间。研究中未观察到药物诱导的严重肝毒性信号。
根据公司24年初更新的一份临床研究计划，未来3年，礼来将围绕Retatrutide开展多项临床3期研究，适应症人群主要为肥胖、慢性肾病和二型糖尿病。
